Infections à Clostridium difficile NAPl/027 : l'expérience du Québec

• L'analyse de la situation en 2004 a tout d' abord fait appel à une étude rétrospective des hospitalisations depuis 1998 à partir d'un fic hier des actes et diagnostics chez les patients hospitalisés, dénommé MedEcho (équivalent du PMSI français). L'objectif était de décrire les caractéristiques des ICO au Québec en période non épidémique et la dynamique de diffusion du phénomène dans les centres hospitaliers québécois. 
• La mise en place d'une surveillance provinciale des ICD a été très rapide. Les objectifs assignés à cette surveillance étaie nt les suivants : 
• fournir aux centres hospitaliers un outil méthodologique commun pour surveiller leur taux d' ICO et leur permettre de se comparer avec les autres hôpitaux ayant les mêmes caractéristiques; 
• mesurer l'évolution temporelle et géographique de l'épidémie dans les centres hospitaliers du Québec; 
• identifier les centres hospitaliers ayant une augmentation d'incidence pour leur proposer un soutien méthodologique et leur assurer les moyens nécessaires pour contrôler leur épidémie. Le choix s'est porté sur un système basé sur une saisie accessible par internet permettant à chaque hôpital de fournir toutes les quatre semaines le nombre de nouveaux cas d' ICO selon le mode d' acquisition, ainsi que le nombre d'admissions et de journées d'hospitalisation. Les résultats étaient accessibles en temps réel dès la saisie des donné es. Le Mini stère de la santé était destinataire des résultats individuels de chaque établissement et les a régulièrement rendus publics lors de conférences de presse et sur son site internet. 
• Une étude détaillée des souches de C. difficile isolées dans les hôpitaux a été réalisée à part ir de février 2005. Les centres hospitaliers participant à la surveillance ont été sollicités pour envoyer des prélèvements de selles provenant de 15 patients consécutifs présentant une ICO d'origine nosocomiale. Après culture, les souches de chaque patient ont fait l'objet d'un génotypage par électrophorèse en champ pulsé IPFGEI, d'une analyse du profil de sensibilité à dix antibiotiques et de l'étude du gène test et des gènes codant pour la toxine binaire (cdtA et cdtê) . Cette étude a été renouvelée dans des conditions similaires au début de l'année 2006 . Elle va permettre, en particulier, de con naître l'évolution de la répartition des génotypes dans un contexte de diminution de l'incidence des ICOet d'implantation des diverses mesures de contrôle. 
• Enfin, plusieurs études analytiques (cohorte et cas témoins) ont été réalisées dans des hôpitaux ayant des prédominances clonales de génotypes différents permettant .de comparer les facteurs de risque selon les génotypes.

Analyse rétrospective 1998-2004 (à partir du fichier MédEcho)
Entre 1998 et 2001, la proportion d' ICO parmi les patients hospitalisés était en moyenne de 5,5 cas/1 000 admissions (sans distinct ion de l'origine de l'acquisition). La modélisation par une régression périodique montrait une tendance légèrement croissante et une saisonnalité marquée, avec une incidence minimale observée en août-septembre et maximale en mars-avril (Figure 1). Le nombre de nouveaux cas d'ICO est passé de 3000 cas en 1998 à plus de 7000 cas en 2003. Le franchissement du seuil épidémique (basé sur l'intervalle de confiance du modèle périodique) a été observé en mai 2002 et l'incidence a connu un accroissement marqué en mars 2003. La proportion d'hôpitaux ayant dépassé leur propre seuil épidémique a atteint 40 % en 2004. La figure 2 illustre l'exemple de trois établissements ayant présenté une augmentation de l'incidence de 4 à 10 fois supérieure au taux de base en l'espace de quelques mois. L'évolution spatio-temporelle montrait une diffusion dans des hôpitaux géographiquement proches et situés initialement dans la région de Montréal. L'incidence était restée stable dans les autres hôpitaux de la province. Ces observations étaient cohérentes avec l'hypothèse de diffusion d'une nouvelle souche de C. difficile. D'autres études, financées sur des fonds de recherche, sont actuellement en cours, en particulier une importante étude de cohorte de patients hospitalisés qui s' intéresse à la séquence colonisation-infection selon les génotypes et une étude à partir du séquençage complet du génome de NPA1/027 déjà réalisé par une équipe de Montréal.

Surveillance provinciale des ICD
Au cours de la première année de surveillance (août 2004-août 2005), 8673 nouveaux cas ont été identifiés, dont 6362 cas (73 %) d'origine nosocomiale acquis dans l'établissement (12,6/10000 personnes-jours). Parmi les cas diagnostiqués, 17 % des cas étaient d'origine communautaire. La distribution des taux d'incidence par établissement mont rait une dispersion importante avec des taux variant de 0 à 42/ 10000 personnes-jours ; 10 % des établissements avaient un taux supérieur à 20/10 000 (Figure 3). La létalité globale était de 18,4 % dans les 30 jours suivant le diagnostic, avec un décès directement ou indirectement lié à l' ICO chez 8 % des cas. L'incidence observée a commencé à décroître par rapport à une incidence attendue au cours du premier semestre de 2005 (12). Cette diminution était plus importante dans les établissements à forte incidence initiale (Figure 4). Il faut noter que l'incidence a augmenté en moyenne de 43 % dans les établissements qui avaient un taux d'incidence faible au début de la surveillance (l " quartile), reflétant probablement en partie une amélioration des pratiques diagnostiques à la suite de la diffusion des recommandations. En 2006, l' incidence a diminué en moyenne de 40 % par rapport à 2005 mais restait encore supérieure à l' incidence estimée en période pré-épidémique.

Étude de souches de C. difficile dans les hôpitaux québécois
Parmi les478 souches étudiées en 2005,deux génotypes étaient prédominants: NAP11027 157 % des souches, et NAP2/001 118 % des souches ü Sl. Les souches NAP2 lPCR-ribotype 001) étaient déjà connues car antérieurement décrites dans des épidémies survenues dans les années quatre-vingt-dix aux États-Unis (141et en Grande Bretagne (1 5). Les génotypes NAP1/027 et NAP2/001 sont tous deux résistants à la clarithromycine (CMI ~ 2 mg/LI et aux fluors quinolones (gatifloxacine, CMI ~ 16 mg/Ll, alors que contrairement à NAP2 porteur du gène ermê), NAPl est sensible à la c1 indamycine (seuil de résistance : CMI ~ 32 mg/ Ll. La majorité des autres génotypes était sensible à ces trois antibiotiques. En 2005, le génotype NAPl prédominait dans les régions voisines de Montréal et NAP2 dans la région de la ville de Québec (distante de 250 km de Montréal) (Figure 51 . Les taux d'incidence d'ICO étaient respectivement 2,4 fois et 1,5 fois plus élevés dans les hôpitaux ayant une prédominance clonale de NAPl 121 ,2/100001 et de NAP2 113,6/100001que dans les hôpitaux sans situation clonale 19,0/10000). Le potentiel épidémique de NAP1 apparaît très important avec une aptitude plus importante que NAP2 à devenir dominant dans un établissement et induisant Également des taux d'incidence élevés. Les formes sévères (décès directement ou indirectement lié à une ICo ou colectomie ou transfert en réanimation en raison d'une ICO) étaient, en analyse multi variée, 2,4 fois plus fréquentes chez les personnes âgées de 75 ans et plus et 2,1 fois plus fréquentes dans les infections avec des souches présentant une délétion de 18 paires de bases de test des gènes de toxine binaire qu'avec les autres souches 11 1,1 % vs. 5,2 %).

Études des facteurs de risque d'ICD
Des études analytiques sur les facteurs de risque d'ICO ont été réalisées en 2004-2005. Deux d'entre elles ont été réalisées dans des établissements ayant une prédominance de NAPl/027 13,16) et une autre étude dans un établissement avec prédominance de NAP2/001(1 7). En résumé, les analyses multivariées faisaient ressortir le Risque majeur lié à l'exposition à des antibiotiques, dont Les céphalosporines pour les deux génotypes, les fluore quinolones pour NAPl et la clindamycine pour NAP2. Une des études dans l'établissement avec prédominance de NAP2) montrait clairement une forte hétérogénéité des taux d'incidence par service et leur variation proportionnelle au niveau de consommation de clindamycine et de céphalosporines (17).Par ailleurs, cette étude n'a pas permis de mettre en évidence de lien entre l'apparition d'une ICO et l'exposition directe à un cas symptomatique dans la même chambre ou à une contamination environnementale de la chambre. Seul un séjour dans une même unité de soins qu'un autre cas symptomatique, indicateur d'une transmission indirecte, était plus fréquent chez les cas que chez les témoins. Ces résultats sont cohérents avec la fréquence importante des porteur sa symptomatiques et de la transmission manu portée.



Les leçons de l'expérience québécoise
Considérées principalement comme un effet indésirable de l'antibiothérapie, les ICO ne faisaient pas partie, jusqu'à présent. du paysage des infections nosocomiales dignes d'intérêt ; en témoigne le fait qu'aucun pays, en dehors du Royaume-Uni (fidèle à sa tradition de surveillance des agents diarrhéiques), ne disposait de système de surveillance de ces infections. Par ailleurs, la réaction commune devant l'épidémie québécoise a été de la considérer initialement comme un phénomène localisé Sans lendemain. L'expérience montre maintenant que le nombre de pays touchés augmente régulièrement et que, si la diffusion géographique a suivi initialement des réseaux de soins de proximité, de nouveaux foyers sont apparus à distance (côtes est et ouest d'Amérique du Nord, Europe). On peut donc raisonnablement anticiper une diffusion assez large de cette souche dans les mois ou années à venir. L'émergence de la soucheNAP1 /027 avec son fort potentiel épidémique et sa sévérité accrue devrait conduire à revoir le statut de C. difficile et à le rapprocher de certaines infections à bactéries multi-résistantes avec lesquelles il partage une pression de sélection par les antibiotiques et des modalités de prévention basées sur l'isolement et les précautions « contact n. Le terrain des patients, la pression de sélection antibiotique importante et un milieu environnemental fermé font des hôpitaux un lieu privilégié pour C. difficile ; cependant, il existe des acquisitions communautaires liées au caractère ubiquitaire de C. difficile et à l'exposition à des prescriptions de classes d'antibiotiques à risque, mal contrôlées en médecine ambulatoire (fluor quinolones en particulier). L'identification tardive de cette épidémie au Québec a été favorisée par les particularités des ICD pour lesquelles l’isolement de la bactérie et son typage sont rarement pratiqués en routine. L'absence d'un laboratoire provincial de référence pour les anaérobies n'a pas non plus facilité l'identification du problème. Enfin, l'apparition d'une nouvelle souche hyper virulente, sans alerte internationale, est également toujours une épreuve particulière pour les pays les premiers touchés. En France, la connaissance acquise en Amérique du Nord de cette nouvelle souche ainsi que le système de signalement couplé à une capacité d'expertise microbiologique claire. ment identifiée (centres de référence et réseau de laboratoire) devraient permettre une détection plus précoce et plus réactive de la diffusion de NAPI/02 7 dans les établissements de santé. Dans les mois à venir, sous diverses pressions, les établissements français vont s'interroger sur la présence ou non de la souche NAPI/027 en leur sein. Le diagnostic d'infection à NAPI /027 chez un patient suppose de cultiver la bactérie (peu utile en routine pour un diagnostic rapide), puis de disposer d'un typage génomique (réservé à quelques centres de référence]. Cette méthode ne sera pas accessible aux milliers d'établissements et aux dizaines de milliers de cas survenant annuellement en France (hors NAPI/027). Une augmentation des décès attribuables aux ICD ou de la fréquence des rechutes est considérée comme un possible indicateur mais d'interprétation souvent difficile en raison de l'âge élevé des cas et de la nécessité de raisonner sur un nombre suffisamment important de cas. Dans ce contexte, la mise en place d'une surveillance De l'incidence des ICD prend toute son importance. C'est l'option qui a d'emblée été adoptée au Québec et qui a permis déciller rapidement et efficacement les actions de prévention. Sans se préoccuper initialement de l'identification des génotypes. La mise en place de cette surveillance a été simple (identification initiale des cas à partir du laboratoire et complément d'information clinique par les infirmières en prévention des infections) et d'autant plus facilement acceptée qu'elle a été portée par une crise qui la rendait indispensable. Cependant, au début de la surveillance. à un moment où les résultats sont très attendus, leur interprétation est compliquée par la méconnaissance du taux de base des ICD, un défaut de diagnostic des formes peu sévères (cf. le doublement du taux d'incidence après le début de la surveillance dans des établissements à faible incidence) et une saisonnalité import ante de l' incidence. Cette saisonnalité est d'ailleurs trompeuse et peut générer, en période est vitale, des espoirs de contrôle d'u ne épidémie, espoirs déçus quelques mois plus tard. Enfin, la surveillance doit s'attacher à mesurer non seulement des nombres de cas mais surtout des taux d’incidence ; le dénominateur adéquat est un nombre de journées d’hospitalisation pendant une période déterminée et cette donnée est étonnamment la plus complexe à obtenir des systèmes de gestion, alors qu'il est toujours possible d'obtenir des approximations à partir des mois ou années antérieures. Un des enjeux majeurs de la surveillance est une diffusion très rapide des résultats, facteur de motivation pour le recueil des données et de réactivité pour les décideurs. Malgré quelques réticences initiales s, la diffusion publique des taux d’incidence de chaque hôpital a permis une meilleure maîtrise de l'information du public et des médias. La production de taux d'incidence observés en comparaison à des taux attendus permet également d'éviter ces décomptes au cas par cas dont les médias sont friands. La gestion d'une épidémie au sein d'un établissement suppose de disposer de données descriptives précises, en particulier de taux d'incidence par service. La connaissance du génotype prédominant dans l'établissement devient importante dans ce contexte. Les études cas témoins sont longues et complexes à analyser ; il est probablement plus intéressant de focaliser les énergies sur la mesure des consommations d'antibiotiques par service (selon la méthode des do ses définies journalières IDDJI pour 1000 journées d'hospitalisation) et sur les audits des mesures de prévention. Malheureusement, les informations sur les difficultés pratiques rencontrées par les établissements québécois ne sont pas encore disponibles ; il n'est pas non plus possible de documenter l'impact respectif de chacune des principales mesures de prévention (isolement, précautions « contact », désinfection de l'environnement, réduction de la consommation des antibiotiques à risque). En conclusion, la gestion de ce s épidémies d'ICD demande des efforts très importants et l'identification précoce par une surveillance adaptée est un élément primordial pour limiter l’impact de l' introduction de NAP1/027 dans un établissement.

Références bibliographiques